Es conocido como líder y cantante de Dire Straits, pero también ha tocado en otras bandas (como The Notting Hillbillies) y ha realizado algunos álbumes en solitario. Además, ha compuesto música para varias películas, incluyendo Local Hero, Comfort and Joy, Cal, The Princess Bride, Last Exit to Brooklyn, Wag the Dog, Metroland y A Shot at Glory. Actualmente lleva una carrera en solitario, con un estilo un tanto diferente al que creó con Dire Straits, basado en un estilo propio, mezcla de diversas fuentes como el blues, el rock o el folk, por ejemplo.

Nació en Glasgow, se mudó con su familia a Newcastle a mediados de los 50. Aprendió a tocar la guitarra cuando era un adolescente. Tras completar su educación y trabajar para el periódico Yorkshire Evening Post y dar clases en el Loughton College, se dedicó completamente a la música en los 70. A los dieciséis años debutó en televisión.

Es zurdo, aunque diestro tocando la guitarra. Toca la guitarra utilizando sus dedos en lugar de una púa (es decir, toca punteando y con la peculiaridad de producir un sonido limpio y propio), cuando los dedos se suelen utilizar con la guitarra española. Knopfler normalmente toca la guitarra eléctrica, por ejemplo la Fender Stratocaster, aunque a veces también lo hace con la acústica, como por ejemplo en Private Investigations.

Knopfler y las bandas en que ha participado han vendido más de 100 millones de discos, y realizado directos para audiencias que suman varios millones. Tiene dos hijos gemelos (Benji y Joseph, de su segundo matrimonio), y una hija, Isabella (del actual). Obtuvo un título en Literatura Inglesa en la Universidad de Leeds; la Universidad de Newcastle le ha concedido un título honorífico en Música.

En el año 2003 la revista Rolling Stone lo incluyó en la Lista de los 100 guitarristas más grandes de todos los tiempos en el puesto 27.

Eric Clapton le respeta y admira manifestando en varias ocasiones durante presentaciones en vivo que Mark es mejor que él.